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超級CAR-T細胞讓腫瘤完全消失

  新一期國際著名學術期刊《自然-生物技術》在線發表了一篇關于免疫治療腫瘤的重磅文章,一組來自日本的科學家團隊通過將IL-17以及CCL-19基因轉入CAR-T細胞制備出能夠有效殺傷腫瘤的“超級CAR-T細胞”,這種細胞在體內存活時間更長并且能夠有效地幫助DC細胞以及T細胞浸潤到腫瘤組織內部一起殺傷腫瘤。
  人類腫瘤治療史上的里程碑無疑一定有一座是腫瘤免疫療法的。而腫瘤免疫療法的主要兩大領域,細胞治療以及以PD1/PDL1為代表的免疫檢查點抑制劑都在飛速發展。目前,已經有5種抗PD1/PDL1抗體藥物上市,包括默沙東的Keytruda、百時美施貴寶的Opdivo、羅氏的Tecentriq、輝瑞和德國默克生產的Bavencio以及阿斯利康生產的Imfinzi。
  而以CAR-T為代表的細胞免疫療法目前也已經有兩款上市,即諾華的Kymriah以及Kite公司(現已被吉列德公司收購)的Yescarta。
  然而,目前上市的細胞免疫療法Kymriah以及Yescarta都是針對血液腫瘤的,對于實體腫瘤而言,目前的CAR-T仍然還面臨許多困難,比如治療實體瘤效果不佳,不能夠有效地浸潤到腫瘤組織內部,CAR-T細胞生存時間不長等等。
  3月5日,新一期國際著名學術期刊《自然-生物技術》在線發表了一篇關于免疫治療腫瘤的重磅文章,一組來自日本的科學家團隊通過將IL-17以及CCL-19基因轉入CAR-T細胞制備出能夠有效殺傷腫瘤的“超級CAR-T細胞”,能夠讓患有腫瘤的小鼠幾乎100%生存,這種細胞在體內存活時間更長并且能夠有效地幫助DC細胞以及T細胞浸潤到腫瘤組織內部一起殺傷腫瘤【1】。
  ?7x19?
  研究者們把這項創新的CAR-T技術叫做“7x19CAR-T細胞”。
  主要是在以往的CAR-T基礎之上將IL-17以及CCL19添加進去改造而成。那么,為何要添加IL-17以及CCL19這兩個基因呢?
  原來,以往的研究發現,淋巴器官之中的纖維網狀細胞(Fibroblastic reticular cells)分泌的IL-17和CCL19能夠將外圍的T細胞和DC細胞有效地招募過來,以便維持T細胞集中的區域(T cell zone)【2,3】。因此,研究者們就受到這個啟發,期望將IL-17和CCL19也裝到CAR-T細胞之中,看能不能在治療腫瘤的同時招募更多的T細胞以及DC細胞來腫瘤組織中一起殺傷腫瘤。
  研究者們還真是善于學習,這正應了我國的名言,所謂“師夷長技以制夷”,向相關的細胞學習,然后再把相同的原理用到CAR-T身上。
  那么,研究者們是怎么改造的呢?
  這簡單,將CAR-IL17-CCL19全部構建到一個質粒中共同表達就行了,其中,這幾個元件之間采用2A短肽連接,表達之后就在細胞中自動分裂成三個,各自行使各自的功能了。
  ?T細胞的滲透?
  那么,研究者們的設計是不是能夠讓他們如愿以償呢?
  答案是肯定的。
  研究者們采用改造之后的7x19CAR-T細胞治療小鼠的腫瘤,然后把腫瘤組織切片,用免疫熒光技術來觀察腫瘤組織中的T細胞和DC細胞的數量,結果顯示,7x19CAR-T細胞治療之后,T細胞及DC細胞明顯增多,而采用常規CAR-T治療的小鼠,其腫瘤組織中T細胞和DC細胞很少,幾乎都在腫瘤組織的外緣。換句話說,這相當于幫助T細胞滲透進入實體瘤組織中。
  這說明,經過改造之后的7x19CAR-T細胞能夠幫助身體中的T細胞以及DC細胞有效地浸潤到腫瘤組織內部,進而對腫瘤細胞進行殺傷。
  實際上,這解決了目前CAR-T治療實體腫瘤大短板之一:CAR-T細胞無法有效地進入實體瘤組織內部,而絕大多數都被擋在腫瘤組織外圍,造成CAR-T細胞無法和腫瘤細胞直接接觸進而殺傷腫瘤的困境。
  確實,若是CAR-T細胞無法直接和腫瘤細胞接觸,那么,它們又如何能夠殺傷得了腫瘤細胞呢?而實體腫瘤常常較為致密,造成CAR-T常常被擋在外圍,在空間上不能夠有效地接近腫瘤細胞。
  ?消滅小鼠所有腫瘤?
  當然,作為一款治療腫瘤的改進創新方法,雖然把牛皮吹上了天,但要是沒有什么效果的話,那也沒有什么應用價值。
  對于治療方法而言,關鍵是看效果。
  那么,究竟這種超級CAR-T細胞的治療腫瘤的效果如何呢?
  可以說,7x19CAR-T治療腫瘤的效果是相當讓人驚喜的,所有的荷瘤小鼠都存活了下來,生存率達到100%,而采用常規CAR-T療法的腫瘤小鼠生存率只有30%左右。
  當然,不要以為研究者們只實驗了一種少見的腫瘤,對于其他的腫瘤比如肺癌、胰腺癌也一樣,7x19CAR-T治療之后,小鼠生存率幾乎都達到100%。
  盡管是小鼠實驗,這樣的結果已經讓人非常滿意了。
  不但如此,研究者們還繼續探討了單使用IL-7和單使用CCL19均不能夠有效地提高CAR-T的殺傷能力,只有IL-7和CCL19合在一起時才能夠發揮超強腫瘤殺傷作用。
  并且,研究者們進一步觀察到,7x19CAR-T輸入荷瘤小鼠之后,主要是存在于腫瘤組織部位,而不會存在于身體的其他部位,這說明這一療法的安全性較高。
  期待這一療法在未來能夠有更加深入的研究。

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腫瘤治療 CAR-T細胞

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